먹는 행위로 우리 몸에 영양분이 공급되지만, 이 행위가 먹이를 찾도록 강요하는 것이 아니다. 대신, 우리를 냉장고 등으로 이끄는 것은 위의 꼬르륵거리는 느낌과 극심한 식욕(hunger) 이다. 식욕이 생존에 필수적이긴 하지만, 비정상적인 식욕은 비만과 섭식장애로 이어질 수 있으며, 이는 전세계적으로 거의 유행처럼 번지고 있는 문제이기도 하다.
베트 이스라엘 의료센터 Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC)의 신경생리학자인 로웰(Bradford Lowell) 박사는 지난 20여 년에 걸쳐서 뇌에서 식욕의 근원이 되는 신경회로들의 복잡한 뒤섞임을 풀어, 이러한 강력한 동기유발 상태의 근원을 설명하는 뇌 배선도(wiring diagram)를 그리는 작업을 해오고 있다. 그의 발견 중 핵심은 아구티-펩티드(Agouti-peptide, AgRP)를 발현하는 뉴런이 열량제한으로 활성화되며, 자연적· 인위적으로 동물모델에서 이를 자극하면 음식을 집요하게 추적한 후 게걸스럽게 먹게 된다는 것이었다. 아구티-펩티드 발현 뉴런은 뇌의 시상하부에 있는 신경세포 군이다.
그런데, 이번 주 학술지 Nature의 인터넷 판에 실린 새로운 논문에서 로웰 연구실은 아구티-펩티드(Agouti-peptide, AgRP) 뉴런을 활성화시키는 식욕 유도 신경이 실방핵(paraventricular nucleus)에 존재한다는 놀라운 사실을 발견했는데, 실방핵은 포만감을 유발하는 영역으로 오랫동안 간주되어왔던 뇌 영역이다. 이번의 예기치 못한 발견은 이 팀이 그리는 전체적 배선도에 핵심 사항을 추가할 뿐만 아니라, 무엇이 식욕을 유발하는가에 대한 이해에도 중요한 의미를 가진다.
이 팀의 목적은 뇌가 식욕을 조절하는 방법을 이해하는 것이다. 비정상적인 식욕은 비만과 섭식장애로 이어질 수 있지만, 무엇이 문제이고, 그것을 치료할 방법을 알기 위해서는 먼저 그것이 작동하는 방법을 이해해야 한다는 것이다. 차를 고치려면, 엔진이 작동하는 방법을 알아야 하는 것과 마찬가지인 것이다.
식욕은 복잡하기로 유명하고 그에 대해 수많은 의문이 존재한다. 즉, 우리 몸의 포만 상태와 금식 상태가 식욕을 증가시키거나 감소시키는 이유는 무엇인가? 뇌의 보상 경로(reward pathways)는 어떻게 작동되는가? 음식이 구해지면, 특히 만족스런 식사 후에는 상추보다 아이스크림을 선호하는 이유는 무엇인가? 이에 심리학적 해석은 환경과 우리 몸에서 비롯된 단서들, 즉 음식 그리고 맥도널드 사인과 같이 음식과 연관된 자극에 대해 보상이 이루어지고, 그리하여 식욕이 증진된다는 것이다. 식욕은 음식의 발견으로 받게 되는 보상을 증진시키고, 포만감이 이 보상을 감소시키는 것은 확실하다. 하지만, 이 모델은 ‘식욕 시스템(`hunger system)”의 특성을 이해하는 데는 매우 중요하지만, 뇌의 신경 회로가 실재로 식욕을 조절하는 방법에 대해서는 아무것도 말해주지 않는다.
로웰 팀은 뇌에 있어 특히 복잡한 이 영역을 이해하기 위해서, 단계적 접근으로 우리 몸이 포만 상태인지 배고픔 상태인지 여부를 알리는 메시지들이 이 식욕 시스템으로 들어가는 방식을 찾아내고 있다. 이 연구에 공수병 회로 작성(rabies circuit mapping)과 채널로돕신 이용 회로작성(channelrhodopsin-assisted circuit mapping)을 비롯한 수많은 강력한 기술들이 이용되는데, 이들은 고도로 특이적이며, 어떤 영역의 뉴런 하나하나를 분석 가능하게 한다.
이 팀은 이들 새로운 기술을 이용하여, 시냅스를 따라가고, 축색돌기를 따라가서 그것들이 어떻게 작용하는지를 보여줄 수 있었다고 한다. 비교적 쉬운 개념으로 들릴 수도 있지만, 실제로 신경과학 분야에서는 엄청난 도전이라고 한다.
이번 연구에서 공수병 회로 작성 기술이 사용되었는데, 이 기술에는 한 가지 유형의 뉴런에만 들어가도록 유전적으로 변형된 공수병 바이러스(rabies virus)가 사용되는데, 이번 경우에는 식욕을 유발하는 AgRP 뉴런에만 바이러스가 들어가게 된다. 이 바이러스가 하나의 시냅스를 타고 올라가고, AgRP 개시자 뉴런(starter neurons)으로 정보를 주입하는 모든 뉴런이 찾아지게 된다. 그 다음은, 수많은 서로 다른 뉴런 특이적 재조합효소(cre-recombinase)를 발현시키는 생쥐들(원래, 로웰 연구실에서 유전적 조작으로 만들어진 일군의 생쥐들)의 이용으로, 바로 이들 신경세포들에의 입력(inputs)이 지도화되고, 그 다음에 그 상류(upstream) 뉴런들이 조작되면, 외부 자극으로 이들 뉴런이 활성화될 수 있었다.
이들이 알고 싶은 것은, 생쥐 뇌의 수백만 개의 뉴런들 중에서 AgRP 뉴런에 입력하는 뉴런이었다. 연구 결과, 놀랍게도 관련되는 위치는 단 두 개, 시상하부중앙배면(dorsal medial hypothalamus)과 실방핵이었고, 실방핵으로부터의 입력이 극히 강한 것으로 나타났다.
새로운 얻어진 정보로 이 연구자들이 추구할 새로운 모델이 얻어졌다. 즉, 실방핵의 뉴런들이 서로 소통하고 AgRP 뉴런들을 활성화(turning on)시킨다는 가설이었다. 그리고 실방핵 뉴런의 많은 부분 영역(subset)들에서 재조합효소(cre-recombinase)를 발현시키는 생쥐들이 만들어졌고, 개개의 뉴런을 지도화하여 어떤 뉴런이 어떤 뉴런하고 소통하는지가 결정되었다. 이 결과는 갑상선자극호르몬 분비 호르몬(thyrotropin-releasing hormone, TRH)과 뇌하수체 아데닐 사이클라제를 활성화시키는 폴리펩티드(adenylate cylcase-activating polypeptide, PACAP)를 발현하는 뉴런의 일부가 소통하고 있는 것으로 나타났다.
마지막으로, DREADDs(Designer Receptor Exclusively Activated by Designer Drug)로 알려진 화학유전체적(chemogenetic) 기술의 이용으로, 그러한 상류 뉴런들을 특이적이고 선택적으로 자극시키거나 저해시키는 화학물질이 이용되었다. 이미 일상적인 식사를 하였거나 음식에 관심이 없는 쥐에 DREADD 자극이 주어지면 음식을 찾고 게걸스럽게 먹었다. 반대로, 일정 기간 음식이 제공되지 않아 굶주린 쥐에 상류 뉴런이 억제되면 거의 먹지 않았다.
이번 연구로 AgRP 뉴런을 활성화시켜서 식욕을 유발하는 수단이 새로이 밝혀졌다. 놀랍게도 그 식욕 유발 뉴런이 반대의 효과, 포만감의 원인이 된다고 생각되었던 뇌 영역에서 발견되었다. 이 예기치 못한 발견은 새로운 배선도 규명 기술을 이용했기에 가능했으며, 이는 표시된 뉴런 계통(labeled neuronal lines)을 이용해 정보의 흐름을 추적하는 것이 매우 중요하다는 것을 의미한다.
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