앨라배마대학의 연구팀이 페리틴(ferritin)이라는 철의 수치를 통제하는 단백질이 부상, 심부전, 동맥 경화로 인한 신장의 손상으로부터 보호 효과를 내는 것을 밝혀내서 ‘Journal of Clinical Investigation’ 최신호에 발표했다. 연구팀은 유전자 변형 마우스 모델을 이용하여 철 항상성에서 페리틴의 역할을 조사하다가 이번 결과를 얻어냈다고 한다. 이번 연구는 철에 의해서 유발되는 급성 신장 손상을 예방하는 치료제 개발에 도움이 될 것으로 기대되고 있다.

철은 지구상에서 가장 흔한 화학원소 중 하나이며 동물들이 생활하고 진화하는데 필요한 생화학적 경로에서 핵심적인 역할을 수행한다. 사람의 몸도 철을 이용하는데, 그 이유는 철의 원자 구조가 전자라 불리는 음전하를 띤 원소를 쉽게 받아들이거나 내보낼 수 있는 형태를 갖추고 있기 때문이라고 한다. 세포의 발전소 역할을 하는 미토콘드리아라는 소기관도 철의 도움으로 에너지를 발생시킨다고 한다. 그러나 철의 이러한 원자적 적응성이 생체에서 여러 물질과 작용하여 균형을 무너트리고 반응성 자유 라디칼(free radical)을 발생시킨다고 한다. 반응성 자유 라디컬은 DNA를 분해시키고, 염증 반응을 유발시킨다고 한다.

때문에 철은 생체 내에서 수송체 단백질이나 샤페론(chaperone) 단백질에 결합한 상태로 존재한다. 그러나 생체가 심한 상처를 입게 되면 미오글로빈(myoglobin)과 같은 철을 포함하는 단백질이 손상된 조직에서 혈류로 쏟아져 나오게 되며, 이 때 혈액을 여과하는 신장의 네프론(nephron)에 잡혀서 분해된 후에 철을 유리하게 된다. 특히 심장의 이상으로 네프론에 충분한 산소가 전달되지 못하면, 그 결핍이 신장의 헴 단백질을 무력화시키고, 이들이 포함하는 철이 유리되고, 조직이 손상되게 된다고 한다. 이번 연구 결과는 자유로운 상태의 철을 소탕해버리는 페리틴의 중요한 역할을 재확인시켜주고 있다. 연구팀은 이번 결과가 철 관련 세포 손상을 막는 능력을 보여준 것 외에도 철 대사 조절에서 신장의 역할을 처음으로 보여주고 있다고 설명했다.

연구를 주도한 Abolfazl Zarjou 박사는 “페리틴 하나가 철 이온 4500개와 결합하여 안전한 형태로 만듦으로써 급성 신장 손상을 막을 수 있다. 이번 기작이 추가 연구에서 재확인된다면 우리는 페리틴을 조절하는 방법을 찾아서 급성 신장 손상에서 철을 제거하는 치료법 개발에 적용할 수 있을 것”이라고 설명했다. 연구팀은 heme oxygenase-1이라는 단백질이 철 유발 자유 라디칼 형성으로부터 보호 효과를 내는지를 연구해왔다고 한다. 이 단백질은 heme의 분해를 막는 동시에 페리틴 생산을 늘리라는 신호를 보내는 것으로 알려져 있다. 그러나 이번 연구에서는 페리틴이 없을 경우에는 heme oxygenase-1이 보호 효과를 내지 못하는 것으로 나타났다. 이 결과는 heme oxygenase-1이 아니라 페리틴이 철로부터 보호효과를 내는 핵심 매개체임을 제시하고 있다.

페리틴의 껍질은 중단백질 사슬과 경단백질 사슬이 총 24개로 구성된 아단위(subunit)로 만들어져 있다. 페리틴의 중단백질 사슬은 불안정한 형태의 철(Fe2+)를 보다 안정한 형태의 철(Fe3+)로 만들어서 안전하게 격리시키고 페리틴의 내부로 축적하는데 도움을 준다고 한다. 여기서 연구팀은 신장 네프론에서 실제 역할을 하는 근위 세뇨관(proximal tubules)에서 페리틴의 중단백질 사슬을 결실시키면 불안정한 형태의 철(Fe2+)이 증가하여 손상을 악화시킬 것으로 추측하였다. 더하여 모든 형태의 신장 손상도 세포 사멸 증가를 이끌고, 괴사된 세포 내부에서 철이 유리되는 악순환을 발생시킨다고 한다. 연구팀의 Subhashini Bolisetty 박사는 “살아있는 마우스 신장 네프론의 근위세뇨관의 페리틴만을 결실시킨 이번 시험에서 신장 손상이라는 면에서 큰 차이가 발생하는 것이 목격되었다. 이전 연구들에서는 마우스의 전신에서 페리틴을 결실시켜서 마우스를 죽게 만듦으로써, 이 단백질의 역할을 규명하지 못했었다”고 밝혔다.

최근에 과학자들은 생체의 철 대사를 특정 장기에 초점을 두어서 연구하고 있다고 하다. 그러한 대표적인 장기로는 간과 소장이 있다. 소장은 대표적인 흡수 기관으로, 이곳에서 음식을 통하여 철이 생체로 유입되게 된다. 간은 음식이 에너지로 변환하는 대표적인 조절 기관이다. 특정 형태의 빈혈을 포함하여 만성적인 철 과다 및 철 누적과 관련된 증상들이 주로 간에서 발생한다고 하다. 그러나 이들 장기들과 달리 신장은 혈액 중의 물의 양과 전해액을 조절하여 세포들의 제역할을 수행하기 위한 pH 균형을 조절한다. 정상 신장은 수백 만 개의 네프론을 통하여 혈액에 포함된 불필요한 물질을 제거할 뿐만 아니라 당, 아미노산 및 다른 대사체들을 재활용하도록 혈액으로 돌려보내게 된다. 이런 이유로 네프론은 세포의 에너지 생산 소기관인 미토콘드리아의 신호전달 경로와 밀접한 연관이 있다고 한다. 실제로 신장의 세뇨관을 덮고 있는 세포들에는 미토콘드리아가 다량 포함되어 있으며, 여기에는 철을 함유하는 헴 단백질들이 농축되어 있다고 한다.

해부학적으로나 매우 복잡한 기능을 본다면 네프론의 근위세뇨관은 여러 형태의 손상에 매우 감수성이 클 것으로 예측되고 있다. 신장 손상을 악화시키는 여러 분자 기작들이 제안되었지만 이들 중에서도 자유 라디칼 유도 신장 손상이 가장 영향이 큰 것으로 인식되고 있다. 또한 철이 급성 신장 손상의 핵심으로 인식되고 있지만 실제로 어떻게 영향을 발생시키는지는 충분히 알려져 있지 못한다. 이번에 연구팀은 신장 네프론을 표지하는 세포에서만 페리틴 유전자를 결실시킨 마우스를 제조하였다. 이렇게 함으로써 마우스가 죽지 않게 만들면서도 페리틴 결실의 영향을 평가할 수 있었다고 한다.

연구팀은 정상 마우스와 신장 네프론에서 페리틴 생산이 차단된 마우스에 시스플라틴(cisplatin)이라는 항암제를 투여하였다. 이 약물은 자유 라디칼을 생성시켜서 암세포를 사멸시키지만 미토콘드리아의 헴 그룹에서 철을 유리시키는 부작용도 갖고 있다. 때문에 시스플라틴이 투여된 암 환자들의 대표적인 부작용이 자유 라디칼 생성으로 인한 신장의 손상이다. 이번 시험에서는 정상 마우스와 비교하여 페리틴 생산이 차단된 마우스는 약물 투여 3일 만에 신장 기능이 40%나 더 나빠졌다고 한다. 페리틴과 heme oxygenase-1 모두 시스플라탄에 의한 손상에 반응하여 수치가 증가하는 것으로 알려져 있다. 그러나 이번 연구에서 heme oxygenase-1은 페리틴이 없을 때에 신장의 네프론을 산화 손상으로부터 보호해주지 못하는 것으로 나타났다.

출 처 : http://www.sciencedaily.com/releases/2013/09/130909201041.htm (GTB)